Henry Wise naquit à Drummondtown (aujourd'hui Accomac) sur la côte Est de Virginie le 3 Décembre 1806. Orphelin dès son jeune âge, il fut élevé par des proches parents qui assurèrent son éducation et lui firent suivre des études dans un collège de Pennsylvanie dont il obtint le diplôme en 1825. Il s'orienta vers des études juridiques et il fut admis au barreau de Virginie en 1828.

La même année, il entra en politique mais il dut attendre 1833 pour être élu au congrès comme démocrate jacksonien. Bien qu'en principe, son soutien fût acquis à Jackson, il fit preuve d'indépendance et vota à deux reprises contre le président, sur les décrets concernant la fondation de la banque nationale et sur l'utilisation de la force publique dans la répression des délits. Ses prises de positions furent approuvées par une majorité de ses électeurs qui renouvelèrent son mandat à cinq reprises.

En 1837, Henry Wise affirma son désaccord sur le choix du candidat démocrate, Martin Van Buren . il claqua la porte du parti Démocrate et rejoignit les rangs du parti Whig. Il y joua un rôle primordial en contribuant à imposer le nom de John Tyler à la deuxième place sur le ticket de ce parti en 1840.

A la mort de William Harrison, lorsque de graves divergences se firent jour entre le nouveau président et son parti, Wise demeura fidèle et apporta son soutien sans réserve à John Tyler, son compatriote virginien. Nommé ambassadeur au Brésil, il prit position contre le commerce triangulaire et condamna notamment la participation des négociants nordistes américains, ce qui lui valut la réprobation du gouvernement brésilien.

Rentré aux Etats Unis comme "personna non grata", Wise retourna à la vie civile, se consacrant à sa plantation et à son office de légiste, ce qui lui permit d'acquérir un niveau de vie confortable. Réintégrant le parti démocrate, Wise brigua un poste au sénat, mais il fut défait par Robert Hunter, un partisan affirmé de l'esclavage.

En 1855, Il posa sa candidature au poste de gouverneur de Virginie. Ses prises de position tranchées contre les nativistes de l'American Party lui valurent de remporter l'investiture avec un score encore jamais atteint dans cet état au XIXème Siècle. Le dernier acte de son mandat en 1860 fut d'autoriser l'exécution de l'activiste John Brown après l'attaque de l'armurerie de Harper Ferry.

Sur le plan national, Wise donna raison à Stephen Douglas plutôt qu'à James Buchanan sur la question de la Constitution Lecompton, qui aurait autorisé le Kansas à rentrer dans l'Union comme état esclavagiste. De même, il se prononça contre le décret Kansas Nébraska, ce qui lui couta une courte défaite au Congrès et une critique très vive dans le sud du pays.

A la convention démocrate de 1860, Wise accepta que son nom fut mis en avant pour la candidature mais finalement il apporta son soutien à John Breckinridge, le candidat du sud.

Après l'élection de Lincoln et bien qu'il soit unioniste (comme Stephens, Cobb), Wise se rangea à contrecoeur avec la sécession. Il servit avec le grade de Brigadier Général mais il ne se fit pas particulièrement remarqué par ses faits d'armes.

Un moment inquièté après la guerre, il retourna à la pratique de la loi. Durant la reconstruction, il soutint les républicains et les affranchis contre les "redeemers" de Robert Toombs qui avait pris le contrôle du gouvernement de la Virginie. Il se prononça en faveur d'Ulysse Grant dans l'élection présidentielle de 1872.

Henry Wise mourut le 12 septembre 1876 à Richmond, en Virginie.