Issu d'un milieu modeste, il connut une jeunesse difficile au cours de laquelle il étudia le droit En Mars 1834, il obtint une licence d'avocat et commença pratiquer sa profession à Jacksonville , Illinois. Moins de deux semaines plus tard, il acquit une grande réputation dans tout le comté en adressant un discours public faisant l'apologie de l'administration Jackson et une sévère critique de l'opposition. Sa notoriété toute neuve lui permit d'obtenir la fonction d'Attorney général puis d'être élu à la chambre basse de son état alors qu'il avait à peine 22 ans.

En cette occasion, il héritea du surnom de "Petit géant" qui allait le suivre tout au long de sa vie. En 1838, il échoua pour cinq voix seulement à l'élection au congrès des Etats Unis sous l'étiquette démocrate. En 1840, il continua son ascension en devenant secrétaire d'Etat de L'Illinois puis juge à la cour suprême. Enfin en 1843, Douglas fut élu à la chambre des représentant puis réélu en 1844 et 1846.

Avant que le dernier terme ne soit échu, il fut élu en 1847 au sénat des Etats Unis et cela pendant quatorze années consécutivement jusqu'à ce que sa mort ne survienne en 1861. C'est au cours de ces années que Douglas cheva de se batir une réputation nationale.

En 1852, à Baltimore puis en 1856 à Cincinnati , dans les conventions nationales, Douglas brigua la candidature démocrate. Il dut s'incliner devant Pierce puis il se desista en faveur de Buchanan. Au Sénat, il joua le rôle de leader du parti Démocrate. Il se prononça en faveur de l'annexion du Texas avec tout les problèmes que cela impliquait. Sur la question de l'esclavage qui en découlait, il fut le principal instigateur et promoteur de la loi Kansas-Nébraska qui rendait caduque le compromis de Missouri et ouvrait les nouveaux territoires auxesclavagiste.

Néanmoins, Douglas s'opposa énergiquement aux sudistes pour l'établissement d'un code fédéral de l'esclavage et maintint sa position que chaque état devait se déterminer en son sein sur le problème. Cette question du statut fédéral de l'esclavage provoca l'éclatement du parti Démocrate à la convention de Charleston. A la nouvelle convention de Baltimore , Douglas reçut l'investiture quasi unanime des démocrates du Nord.

Douglas obtint 1.315.157 voix reparties sur tout le territoire de l'Union mais seulement 12 voix de grands électeurs. Une fois le combat perdu, Douglas apporta son soutien à Lincoln pour essayer de sauver l'Union.

Surmené par le travail et miné par l'abus d'alcool, Douglas contracta le choléra au cours d'une de ses nombreuses tournées. Il mourut à Chicago en juin 1861 à l'âge de 48 ans.