Hendricks naquit à Zanesville, dans l'Ohio, le 7 septembre 1819. Après avoir été diplômé du collège de Hannover, il fut admis au barreau en 1843 et commença la pratique de la loi à Shelbyville. Après une brève carrière locale, Hendricks acquit une veritable dimension politique lors de son élection au sénat (1862) au cours de laquelle il s'affirma comme un opposant majeur à l'administration du Président Lincoln.

Cette nouvelle envergure lui permit de briguer avec succès le poste de Gouverneur de l'Indiana pour un terme de quatre ans et de figurer en seconde position sur le ticket démocrate comme co-lisitier de Samuel Tilden. Auparavant, en 1872, lors de l'élection présidentielle, Hendricks avait hérité de 42 mandats de grands électeurs consécutivement à la mort de Horace Greeley.

Désormais, il fut considéré comme un des poids lourds du parti démocrate. A chaque convention nominative (1880, 1884), il fit partie des incontournables sans jamais toutefois décrocher l'investiture. En juillet 1884, à Chicago, il fut encore le principal challenger de Grover Cleveland et il gagna le droit de figurer sur le ticket en seconde position.

Elu 21ème vice-président des Etats Unis, il ne sièga que neuf mois. En visite dans l'Indiana, il mourut dans son sommeil le 25 Novembre 1885. Le décès du vice-président entraina la réforme de la ligne de succession et la modification de l'Acte de Succession de 1792. Désormais Président Pro-tempore et Speaker se trouvèrent exclu de la succession en cas de vacance de la présidence.