James Birney fit ses humanités dans le Kentucky mais se deplaça rapidement en Alabama où il mena une vive prospère grâce à son métier d'avocat et à sa charge de procureur. Très vite son intérêt se porta sur la question de l'esclavage et en 1833, il adhéra à la filiale locale de la société américaine de colonisation. De retour dans le Kentucky, il y fonda sa propre organisation dont il devint le président et prit la parole en public pour l'immédiate émancipation des gens de couleur.

Après 1834, il s'installa dans l'Ohio à Cincinnatti où il pensait trouver un public plus favorable aux opinions qu'il développait dans un journal qu'il avait nouvellement fondé : le Philantropist . En 1840, il émigra à New York en tant que secrétaire de la société antiesclavagiste américaine. Il songea à fonder un parti politique, appelé plus tard Liberty Party dans le but de faire pression sur le gouvernement et de modifier la constitution.

Pendant son absence en Angleterre, il fut nominé pour la présidentielle en 1840. Sa candidature ne rencontra que fort peu de succès (environ 7000 suffrages populaires) mais il se représenta de nouveau en 1844. Les 30 000 voix qu'il obtint dans l'état de New York (état-clé dans l'élection) furent suffisantes pour faire pencher la balance du coté du candidat démocrate et pour barrer la route de la maison blanche au candidat Clay qui pouvait espérer légitimement décrocher le poste.

Suite à l'élection présidentielle, Birney se vit présenter la candidature démocrate pour le poste de sénateur du Michigan. La rumeur grandit aussitôt qu'il y avait eu compromis et marchandage entre les democrates et les antiesclavagistes pour faire échouer lea candidature de Clay. Birney échoua donc.

En 1845, une blessure grave l'obligea à se retirer de la vie publique.