Après des études secondaires brillantes, il fut admis au barreau en 1792. Après avoir exercé son métier dans le comté de Culpeper en Virginie, il se fit connaitre en 1807 dans la procès contre Aaron Burr pour trahison dans lequel il assista l'accusation comme avoué.

Après un court intermède à la chambre des représentants de Virginie, James Monroe l'appela dans le cabinet pour exercer la fonction de Procureur Général des Etats Unis (1817-1825). John Quincy Adams lui renouvela sa confiance pour un mandat supplémentaire (1825-1829).

En 1832, une coterie de politiciens anti-jackson conduite par Thurlow Weed et Thaddeus Stevens reunie en convention lui proposa la candidature du parti anti-maçon. Bien que lui-même ancien maçon, Wirt accepta parce qu'il pensait être celui qui était le plus à même de faire échec à la candidature Jackson. Le résultat ne fut pas à la hauteur des espérences : 33 012 votes populaires et les 7 mandats de grands élécteurs du Vermont.

Wirt reste connu comme le politicien qui a fait le plus évolué la fonction d'attorney général pour la moderniser et la transformer en un poste d'influence.