Admis au barreau, il s'installa à Indianapolis et se mit en affaires avecWilliam Wallace.Benjamin Harrison adhéra très vite au tout jeune Parti républicain. Général nordiste pendant la guerre de Sécession, il participa à la campagne d'Atlanta. De reour à la vie civile avec une réputation de héros, il concourrut avec succès au poste de gouverneur de l'Indiana puis participa à l'élection du président Hayes en 1876. Leader republicain de l'indiana, il refusa l'entrée dans le cabinet Garfield et entra au sénat pour trois législatures consécutives (1881-1887)

En 1888, il vainquit le président sortant, Grover Cleveland. Son manque de charisme lui valut d'être isolé au sein même du camp conservateur, et son administration n'eut pas la tâche aisée. La stabilité économique fut menacée à la suite du Bland-Allison Act de 1878, qui obligeait le Trésor à acheter chaque mois pour 2 millions de dollars de métal-argent destinés à la frappe de monnaie. Alors que la valeur boursière de l'argent chutait, le président tenta alors d'en limiter la frappe. Les avocats de la libre-frappe forcèrent alors la signature d'un compromis, le Sherman Silver Purchase Act (1890), selon les termes duquel le gouvernement devait acheter plus d'argent mais en limiter la frappe. Cet achat obligea alors à puiser dans les réserves d'or!; Harrison dut deux fois faire face à un mouvement de panique en émettant davantage de devises. L'adoption de tarifs protecteurs (McKinley Act,1890) eut pour conséquence une poussée inflationniste qui le rendit fort impopulaire. Farouche défenseur de la doctrine Monroe, Harrison réunit la première conférence panaméricaine (1889), qui permit de tisser de nouveaux liens commerciaux et diplomatiques entre les États-Unis et les républiques indépendantes d'Amérique du Sud. Il fut battu en 1893 par Cleveland.

Après son échec, Harrison retourna à la pratique lucrative du droit dans son cabinet d'Indianapolis . Il mourut le 13 Mars 1901 dans cette ville.