En 1927, Il s'inscrivit au College d'Enseignement du Sud Ouest du Texas où il décrocha son diplôme de professeur en 312 jours. L'énergie qui caractérisera sa future carrière semblait déjà présente. A sa sortie du Collège, Johnson etudia la technique du discours et du débat public à Houston mais son intérêt pour la politique le détourna des études. Il obtint le poste de secrétaire d'un élu de la chambre des représentants, Richard Kleberg. A Washington, durant les quatre années de sa fonction de secrétaire, Johnson sut approcher et s'intégrer dans les cercles influents, notamment ceux du vice-Président John Nance Garner.

Élu à la Chambre des représentants en 1937, Lyndon Johnson fut le plus ardent soutien et le protégé du président démocrate Franklin D. Roosevelt. En 1942, il se porta volontaire pour combattre dans l'armée américaine, comme officier de marine. Élu sénateur en 1949, il prit la tête, en 1953, du Parti démocrate au Sénat. En 1957, il réussit à imposer à l'administration républicaine la première législation sur les droits civiques depuis la guerre de Sécession. Malgré le succès des réformes sociales dont il fut l'initiateur, Johnson dut s'effacer devant John F. Kennedy, sénateur du Massachusetts, choisi comme candidat démocrate à l'élection présidentielle de 1960. Johnson accepta néanmoins d'être candidat à la vice-présidence. Il succéda à Kennedy après l'assassinat de celui-ci, à Dallas, le 22 novembre1963.

Poursuivant la politique de Kennedy, il lança la «!guerre à la pauvreté!», faisant adopter une série de mesures destinées à promouvoir le développement économique dans les zones urbaines défavorisées. Mais sa principale victoire législative fut d'obtenir en 1964 le vote d'un texte condamnant la ségrégation raciale dans les lieux publics. Durant son second mandat, le Congrès vota le programme Medicare, destiné, en l'absence d'un véritable système de sécurité sociale, à garantir une couverture médicale aux personnes âgées. D'importants crédits furent débloqués en faveur de l'enseignement secondaire et supérieur. La politique étrangère de Johnson fut davantage contestée. Il renforça en effet l'engagement des États-Unis dans la guerre du Viêtnam. Le contingent américain au Viêtnam passa ainsi de 17 000 hommes, en 1965, à 550 000, à la fin de 1968. Cette politique d'«!escalade!» dans le conflit vietnamien suscita une hostilité croissante de l'opinion publique américaine. Johnson, à l'issue de son mandat, renonça à se présenter une nouvelle fois à la présidence et annonça publiquement son retrait de la vie politique.