Réputé pour ses qualités d'organisateur, il fut appelé à servir au côté du général George Marshall, chef d'état-major de l'armée. À ce poste, il prépara, en liaison avec l'état-major britannique, des projets de débarquement allié en Europe. Commandant en chef du débarquement en Afrique du Nord, il fut nommé en 1943 à la tête des forces alliées en Europe, et dirigea les débarquements en Italie (1943) et en Normandie (1944). Le 9 mai 1945, il reçut la capitulation allemande à Berlin. Chef d'état-major de l'armée américaine, puis commandant en chef de l'Organisation du traité de l'Atlantique nord (OTAN), il sut faire la preuve de ses capacités de diplomate durant la guerre de Corée.

Jouissant d'une très grande popularité, il fut présenté par le Parti républicain à l'élection présidentielle de 1952, et remporta une large victoire sur son rival démocrate, Adlai Stevenson. Confronté dès la deuxième année de son mandat à une majorité démocrate au Congrès, il fut cependant réélu en 1956. Secondé par son secrétaire d'État aux Affaires étrangères, John Foster Dulles, il mena une politique étrangère active, et parvint notamment à mettre fin à la guerre de Corée en 1953. Malgré la fermeté de son opposition au communisme, il fut l'artisan d'une politique de contacts directs avec l'Union soviétique, concrétisée par la visite de Khrouchtchev aux États-Unis en 1959. En politique intérieure, il fut accusé de manquer de fermeté face aux excès de la campagne menée par le sénateur McCarthy, mais s'illustra dans la lutte contre la ségrégation raciale dans l'armée et à l'école. Sous la conduite de George Humphrey, secrétaire au Trésor, la politique visant à réduire l'inflation et à libéraliser l'économie donna des résultats appréciables. La crise cubaine (1960-1961) et l'implication jugée insuffisante du président dans les affaires intérieures firent préférer son vice-président, Richard Nixon, comme candidat républicain à l'élection présidentielle de 1960, mais celui-ci fut battu par John Kennedy. À l'expiration de son mandat, Eisenhower se retira de la vie politique.