Élu à la Chambre des représentants, dans les rangs républicains, en 1966, réélu en 1968, il démissionna de son poste en 1970 pour se présenter, sans succès, au Sénat. Le président Richard M. Nixon le choisit, en 1971, pour représenter le pays à l'Organisation des Nations unies. Élu président du parti républicain en 1973, il fut nommé chef du bureau de liaison des États-Unis en Chine, de 1974 à 1975, avant le rétablissement des relations diplomatiques entre les deux États. De 1976 à 1977, il dirigea la CIA (Central Intelligence Agency). Bush postula comme candidat à l'investiture républicaine pour l'élection présidentielle de 1980, mais son parti préféra Ronald Reagan. Celui-ci lui proposa d'être son colistier et Bush devint vice-président en 1981, fonction qu'il conserva jusqu'en 1989.

Parvenu à la présidence des États-Unis, il poursuivit la politique de son prédécesseur, remportant de notables succès en matière de politique étrangère. Bush affirma la position dominante des États-Unis, se montrant très interventionniste. Il réagit rapidement à l'effondrement du bloc communiste, en Europe de l'Est, proposant une assistance économique à la Tchécoslovaquie, à la Hongrie et à la Pologne, et encouragea la réunification de l'Allemagne. En décembre 1989, George Bush rencontrait à Malte le président de l'Union soviétique, Mikhaïl Gorbatchev. Cette rencontre ouvrait les négociations sur l'arrêt de la production des armes chimiques, la réduction, de moitié, du nombre de missiles à longue portée et la limitation des forces conventionnelles en Europe. Les pourparlers devaient déboucher, en juillet 1991, sur la signature d'un accord de réduction des armes stratégiques (voir Armements, contrôle des).
La fin de l'année 1989 fut également marquée par l'envoi de troupes américaines au Panamá, où elles chassèrent du pouvoir le général Manuel Noriega. George Bush fut encore à l'origine de la coalition contre l'Irak, après que les forces irakiennes eurent envahi le Koweït en août 1990. La victoire de la coalition dans la guerre du Golfe augmenta la popularité du président américain dans son pays. Le 30 octobre 1991, l'ouverture de la première conférence de paix pour le Proche-Orient constitua un autre succès pour George Bush. Les troupes américaines intervinrent encore, en 1992, en Somalie, pour venir au secours de la population, victime de la guerre et de la famine, et pour tenter de restaurer la paix dans ce pays. Cependant, face à l'hostilité de clans rivaux somaliens, les troupes américaines, sous l'égide de l'ONU, durent entamer un retrait progressif en mars 1994.

Les électeurs américains, cependant, sanctionnèrent l'échec de la politique économique de George Bush, qui n'était pas parvenu à enrayer la récession, le chômage et le déficit budgétaire n'ayant pas été réduits. Il fut battu par le candidat démocrate Bill Clinton.