Schuyler Colfax naquit dans l'état de New York en 1823 mais dès son plus jeune âge sa famille émigra dans l'Indiana où il commença sa carrière politique dans de nombreux postes mineurs avant d'opter pour le métier de journaliste. En 1845, il acheta un périodique local et il mit ses écrits au service du parti Whig. Fort de sa nouvelle notoriété, il se présenta au congrès mais il échoua en 1850 sous la bannière du Parti Whig.

Un des fondateurs du Parti Républicain, il fut élu à la chambre des Réprésentants des Etats Unis en 1854. Ses services ne furent pas particulièrement remarqués, ce qui ne l'empêcha pas d'être choisi pour le poste prestigieux de Speaker en 1863, office qu'il conserva jusqu'à son départ de la chambre en 1869.

Ses idées libérales sur le suffrage noir le recommandèrent comme un vice-présidentiable acceptable auprès des républicains radicaux. En 1868, lors de la convention republicaine de Chicago, il sortit vainqueur de la compétition qui opposait une pléthore de candidats républicains pour la vice-présidence et gagna le droit de figurer sur le ticket. En l'occurrence, Colfax joua le rôle de candidat de compromis entre les radicaux et les modérés du parti.

Au cours de son mandat de vice-président, Colfax fut rattrapé par le scandale du Crédit Imobilier of America. Bien que son implication à la prise illégale de benéfices eut été prouvée, il évita la mesure d'empêchement. Cependant, sa réputation en fut atteinte, ce qui explique en partie que la convention républicaine de 1872 ne renouvela pas sa candidature au poste de Vice-président.

Dès la fin de son mandat, Colfax se retira de la vie publique. Il mourut à Mankato, dans le Minnesota, le 13 Janvier 1885.